Sugársérülések, sugárbetegség

Dr. Horváth Győző
orvos alezredes
MH EVI Sugárbiológia Kutató Osztály
OKK-OSSKI, Sugárpatológia Osztály

A nagy energiájú korpuszkuláris és elektromágnenes sugárzások biológiai hatásai más fizikai kórtényezőkhöz hasonlóan - végső soron a biológiai rendszerrel közölt (ill. annak átadott) energiára vezethető vissza. Az egyéb fizikai kóroki tényezőktől(mechanikai és hőhatások)eltérően jelentős ellentmondás van az elnyelt energia nagysága és az okozott biológiai károsodások között.

Az energiaközlés e formája azonban az élő anyagban egy rendkívül bonyolult eseménysorozatot indít el, amelynek részfolyamatai egymást követve és különböző ideig hatva az iniciális sugárhatás felerősödését, a sejteket felépítő érzékeny biomolekulák struktúrális és funkcionális károsodását eredményezik. Amennyiben az okozott károsodások meghaladják az élettani folyamatok helyreállítására hivatott védekező rendszerek kapacitását, illetve azok is sérülnek, úgy az ionizáló sugárhatás a biológiai egyed (sejt, stb.) súlyos működési zavarához, megbetegedéséhez, és bizonyos mértéken túl a sugársérült halálához vezethet, ill. vezet. Az ionizáló sugárzások formájában bekövetkező energiaelnyelődést érzékszerveink nem észlelik.

Nincs vészjelzés!

A sérülés biológiai következményei nem azonnal jelentkeznek (dózisfüggő lappangási idő). Az elnyelt energia és a biológiai hatások közötti diszkrepanciáért felelős főbb tényezők:

• az energia-abszorpció és az azt követő elemi történések térbeli inhomogenitása
• a sugárzással szemben kitüntetett érzékenységgel bíró, ún. biológiai targetek léte és sejten belüli megoszlása
• a sugárhatást felerősítő (amplifikáló) szabadgyökös mechanizmusok.

Az ionizáló sugárzás biológiai hatásmechanizmusát sematikusan a mellékelt ábra foglalja össze.

A biológiai közegbe hatoló ionizáló sugárzások útjában energiaátadási történések következnek be, melynek következtében a közeg atomjai és molekulái gerjesztett, ill. ionizált állapotba kerülhetnek. Ezen elemi fizikai történések térbeli eloszlása a sugárzás fajtájától függ. A nagy LET-értékű sugárzások (alfa, proton, stb.) nyomvonala egyenes, s a nyomvonal mentén az energia-átadási események sűrűn követik egymást, míg a kis LET-értékűek (rtg, gamma) nyoma zegzugos, szerteágazó, az energiaátadási események ritkák, s bár sejten belüli eloszlásuk egyenletesebb, azonban korántsem homogén. Vagyis, a fajlagos energiaterhelés még egy átlagos méretű sejtmagon (8 mikrométer) belül is rendkívül inhomogén lehet. A biológiai károsító hatás szempontjából az egyes találatok (elemi történések) térbeli és időbeni közelsége, ill. távolsága bír rendkívül nagy jelentőséggel.

A makromolekulák károsodása két-féle mechanizmussal következhet be. Direkt sugárhatásról beszélünk akkor, ha a sugárenergia elnyelődése és az általa kiváltott elsődleges folyamatok ugyanazon a molekulán következnek be, amelyen a fixálódott szerkezeti és funkcionális változásokat észleljük. Indirekt a sugárhatás akkor, ha az energiaabszorpció és az általa kiváltott hatás különböző molekulákon jön létre, vagyis a sugárzó energia egy másik molekula (többnyire szabadgyökök) közvetítésével tevődik át a biomolekulára. Az indirekt sugárkárosodások kórfejlődésében meghatározó szerepe a vízmolekulák ionizációja (radiolízise) során keletkező szabadgyököknek van. A direkt energiaabszorpció, vagy a szabadgyökös kémiai reakcók következtében átmenetileg a biomolekulák is szabadgyökökké válnak. Ezen instabil intermedierek további reakció(k) során vagy stabilizálódnak, vagy kedvező esetben kijavítódnak.

A biomolekulák sugársérülésekor keletkező primer károsodás fixálásában a molekuláris oxigénnek (oxigén effektus), míg az eredeti molekulaszerkezet helyreállításában az enzimatikus repair mellett elsősorban a szabad tiol (SH) vegyületeknek van alapvető szerepe.

A sejtek és szövetek, ill. a szervezet sugársérülését jellemző biológiai történéseket és következményeket, valamint a sugárkárosodás kimutatására alkalmazott hagyományos és újabb diagnosztikus módszereket foglalja össze az 1. táblázat.

A sugárkárosodás legsúlyosabb következményei a sejtosztódás gátlása, a metabolikus funkciók súlyos zavara, és végső fokon a sejtek pusztulása. Eukariótákban a sugárhatás legkritikusabb célpontja a sejtmag, és azon belül is a genetikai kódot hordozó DNS molekula. Számos adat támasztja alá, hogy a proliferáló (gyorsan osztódó) sejt- ill. szövetféleségekre jellemző mitótikus sejthalál (vagyis a sugársérülést követő első sejtosztódáskor, vagy azután bekövetkező sejtelhalás) elsősorban a DNS károsodásának következménye.

A DNS mellett a sejt lipidekben gazdag membránrendszerei is az ionizáló sugárzás kitüntetett targetjeinek tekinthetők, és mint ilyenek felelősek egyrészt a kis proliferációs aktivitású sejtekre jellemző interfázisú sejthalálért, másrészt pedig a sugársérült sejteken kialakululó korai szabályozási, ill. metabolikus zavarokért (pl. a prodromális tünetekért felelős vegetatív idegrendszeri izgalmi tünetek).

A sejtpusztulás következménye a szervek, szervrendszerek funkciózavara, ill. súlyosabb esetben funkcionális elégtelensége. A szervi funkciózavarok súlyosságát, a sejtfogyás ütemét a sejtek inherens sugárérzékenységén túlmenően sejtkinetikai tényezők is befolyásolják, úm.:

• a szövet, illetve szerv függése valamilyen őssejtkészlettől
• a funkcionáló sejtek élettartama és az elpusztult sejtek pótlásához, vagyis a repopulációhoz szükséges idő.

A fentiek alapján elmodható, hogy azok a leginkább sugárérzékeny szövetek, illetve szervek, amelyek fiziológiás működését a gyors sejtkinetika, azaz őssejtkészletük állandó aktivitása biztosítja (pl. vérképzés, bélhám, ivarszervek, embrionális szövetek, bőrhám). A besugárzás utáni túlélés ennek megfelelően a túlélő őssejtek számától, valamint attól függ, hogy a csökkent funkcionáló sejtszámmal a sugárérzékeny szervek képesek-e működésüket megfelelő szinten tartani addig, amíg a repopuláció megtörténik, vagyis a sejtutánpótlás ismét lehetővé válik. A mellékelt ábra a perifériás vérsejtszám-változás besugárzás utáni dózis-idő diagramját mutatja. A főképp magas fokon differenciált, hosszú életű sejtekből álló szervek (idegrendszer, izomzat) jelentősen sugárrezisztensebbek.

A különböző szövetek, szervek, illetve szervrendszerek sugárérzékenységének sorrendjét és a parenchimális hipolázia okát az 2. táblázat tartalmazza:

A sugársérülés tanulmányozásának módszerei

A sejtpusztulás, ill. túlélés vizsgálata in vitro sejtkultúrán, vagy in vivo kolóniaképzéssel:

A különböző sejtek sugár-érzékenysége meghatározásának, továbbá a sugárérzékenységet módosító hatások tanulmányozásának alapvető mód-szerei. A besugárzott sejt-tenyészetben, ill. a sugársérült szervezetben túlélő és in vitro osztódásra képes (klonogén) sejteknek a kiindulási sejt-számhoz viszonyított arányát a sugárdózis függvényében grafikusan ábrázolva az ún. sejttúlélési dózis-hatásgörbéket. Az in vivo kolóniapróbák célja szintén a túlélő őssejtek (csontvelői, bélnyálkahártya, bőr, ivar, stb.) számának meghatározása.

A nagy LET értékű sugárzások esetén (A) a görbe lefutása egyenes, vagyis a túlélő sejthányad exponenciálisan függ a dózistól. Az ún. D₀ érték a görbe meredekségét jelző azon dózis, amely a klónképző sejtek számát a görbe bármely pontján kijelölt kiindulási érték 1/e-ad (kb. 37 %-ára) részére csökkenti.

Kis LET értékű sugárzásoknál a görbe egyenes szakaszát egy ún. váll előzi meg (B), s a váll szélességét jellemző látszólagos küszöbdózis (D_q) a D₀ érték mellett a túlélési görbe másik fontos paramétere. Emlős sejtekben a D₀ értéke általában 0,5-2 Gy közé esik, de pl. az ivarsejtek ennél érzékenyebbek.

• A DNS, ill. kromoszóma károsodás kimutatása citogenetikai vizsgálati módszerekkel (kromoszóma aberrációk, mikronukleusz gyakoriság, FISH, comet-assay).
• A DNS irreverzibilis károsodása morfológiailag különböző kromoszóma aberrációk formájában manifesztálódik, melyek tanulmányozására leginkább a sugárexpoziciót követő első mitózis metafázisa vagy anafázisa alkalmas. A sugárdózis és a kromoszóma aberrációk súlyossága, a károsodott kromoszómák és az egy kromoszómára eső törések száma között lineáris-kvadratikus összefüggés mutatható ki. A perifériás vér limfocitáit véve vizsgálati objektumként - küszöbdózis: 0,2-0,25 Gy - e citogenetikai vizsgálati módszer jelenlegi ismereteink szerint a legérzékenyebb indikátora a sugársérülésnek és mint biológiai doziméter baleseti túlexpoziciók esetén az abszorbeált (egésztest) dózis becslésének hatékony eszköze. A kromoszóma aberrációk részletes jellemzésére és megjelenítésére alkalmas modern vizsgálati módszer a fluoreszcens in-situ hibridizáció (FISH). A legújabban kifejlesztett “üstökös”-assay pedig a sejtmag állomány sugárzás okozta fragmentálódását jeleníti meg speciális sejt-elektroforézises módszerrel. Az elektromos erőtérben elmozduló DNS-fragmentumok a dózissal arányos méretű csóvát képeznek a mag mögött, mely megfelelő képfeldolgozó eljárással kvantifikálható és reprodukálható eredményt ad. Funkcionális végpont vizsgálatok:
  4. ÁBRA!

• Ez esetben a dózis-hatás összefüggés megállapításának alapja az ionizáló sugárzás okozta valamilyen jól jellemezhető és reprodukálható biológiai hatás, pl. a perifériás vérben a különböző vérsejtféleségek időbeni változása (elsősorban a limfocitaszám), a bőrreakciók, vagy pneumonitis, stb. A sugárzás mutagén hatásának vizsgálatára elfogadott végpont vizsgálati módszer az ún. HPRT gén-mutációs próba, amely egy adott sejtpopulációban a mutáns sejtek számának, ill. arányának meghatározására irányul
• Túlélés vizsgálata izolált szerv, ill. egésztest-besugárzás után:
  A túlélési, illetve halálozási dózis-hatás összefüggés a szervezet sugárérzékenységét tükrözi, és mint ilyen a faji, nemi, életkori és egyedi különbségek mellett ugyancsak alkalmas az egyéb módosító (érzékenyítő, illetve védő) faktorok összehasonlítására. Legfőbb kifejezési formája a meghatározott időn belül az egyedek 50 százalékának halálát okozó sugárdózisok, um. LD50/7, LD50/30, LD50/60, LD50/160, stb.

Az akut sugárbetegség dózis-hatás összefüggése emberben

Az ionizáló sugárzás nem hoz létre csak rá jellemző, specifikus sejt-, vagy szöveti elváltozásokat. A sugársérülés szervezeti szintű megjelenési formái, a sugárbetegség külônböző tünetegyüttesei, az egyes szervek sejthiányból eredő morfológiai és funkcionális zavaraira vezethetők vissza. Mivel a különböző szervek funkcionáló sejtállományuk bizonyos részének elvesztését képesek kompenzálni, a funkciózavarra utaló tünetek csak egy bizonyos küszöbdózis felett alakulnak ki. Az ezt meghaladó sugárdózisok esetén az okozott szervkárosodások mértéke és a funkciózavarok megjelenéséhez szükséges idő, vagyis az akut sugárbetegség súlyossága is az elszenvedett dózissal arányos.

Az ember sugárérzékenységére jellemző dózis-hatás összefüggés:

Megjegyzés: Az ábrán feltüntetett összefüggések kezelés nélkül, középkorú emberekre vonatkoznak! A dózis-hatásgörbe jelentős módosulását eredményezheti a nagyfokú dózis-inhomogenitás, a besugárzás előtt fennálló betegség, vagy kóros állapot, a besugárzás előtt, vagy után alkalmazott kezelés, a közeg.-járványügyi helyzet, a tápláltság, stb. Katasztrófa körülmények között az LD50/60 érték 2 Gy körüli értékre is csökkenhet!